Real-world study on the comparison of castration effect and related side effects between surgical castration and drug castration in patients with prostate cancer
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摘要: 目的 通过回顾性分析总结真实世界中手术去势与药物去势对前列腺癌患者的去势效果以及相关不良反应的影响, 从而为前列腺癌患者内分泌治疗的选择提供现实指导。方法 收集2014年1月-2019年1月在川北医学院附属医院行手术去势(130例)和药物去势(114例)的前列腺癌患者资料, 包括患者治疗前体重指数(body mass index, BMI)、空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)、甘油三酯(triglyceride, TG)、血清总胆固醇(serum total cholesterol, TC)、尿酸(uric acid, UA)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)、前列腺特异性抗原(prostate specific antigen, PSA)、睾酮(testosterone, T)及Gleason评分等检验指标, 并使用国际前列腺症状评分(IPSS)以及前列腺癌患者生活质量子量表(QLQ-PR25)进行相关评分, 以手术日或第1次注射促黄体生成激素释放激素类似物(luteinizing hormone releasing hormone agonist, LHRHa)为随访起点, 分别收集治疗后3、6、12个月检验指标及随访当日的相关评分, 同时收集治疗后最低T、PSA最低值(PSA nadir, PSAn)以及到达最低值的时间。所有患者均经PSA、直肠指检、影像学检查及前列腺穿刺病理活检诊断。结果 本研究最终纳入患者244例, 其中手术去势组130例, 药物去势组114例。2组患者在年龄、BMI、FBG、TC、TG、UA、HDL、LDL、PSA、IPSS评分及QLQ-PR25评分差异均无统计学意义。治疗效果: 2组患者在治疗3、6、12个月后PSA水平以及IPSS评分均呈不同程度的下降, 2组在PSA下降幅度以及IPSS评分上差异无统计学意义(P=0.448、0.429、0.064;P=0.196、0.101、0.667);手术去势组和药物去势组从治疗开始到最低T时间分别为(7.18±1.27) d和(28.57±2.82) d, 差异有统计学意义(P < 0.001)。不良反应: 手术去势组在治疗后胆固醇、TG与LDL呈逐步上升趋势, HDL在治疗后3个月出现下降, 在治疗后12个月胆固醇、TG、LDL上升幅度明显, HDL下降幅度明显; BMI在治疗后6、12个月均出现明显上升, FBG在治疗后12个月明显上升。药物去势组胆固醇、TG、LDL、HDL在治疗后不同时间段均表现出差异, BMI在治疗后6个月出现上升, FBG在治疗后3个月即表现出上升趋势。2组比较, 药物去势组在治疗后12个月胆固醇、TG以及LDL上升幅度明显。生活质量影响: QLQ-PR25显示2组患者在性功能方面呈显著下降, 药物去势在治疗后12个月性功能有不同程度的改善, 年龄较大患者的性功能在治疗前和治疗后短时间内具有更差的表现, 而手术去势却造成永久性性功能丧失。结论 药物去势与手术去势对前列腺癌患者的治疗均是有效的, 2种去势治疗均会增加FBG、TC、TG、LDL, 降低HDL, 影响到脂代谢。相比于手术去势, 药物去势在长期治疗后对脂代谢的影响更显著。2种去势治疗均使前列腺癌患者的部分生活质量下降, 手术去势对性功能的影响更为显著。Abstract: Objective To retrospectively analyze and summarize the effect of surgical castration and drug castration on the castration effect and related side effects of prostate cancer patients in the real world, so as to provide practical guidance for the choice of endocrine therapy for prostate cancer patients.Methods The data of patients with prostate cancer who underwent surgical castration (130 cases) and drug castration (114 cases) in the Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College from January 2014 to January 2019 were collected, including pre-treatment body mass index (BMI), fasting blood glucose (FBG), triglyceride (TG), serum total cholesterol (TC), uric acid(UA), high-density lipoprotein (HDL), low-density lipoprotein (LDL), prostate-specific antigen (PSA), testosterone (T), Gleason score and other test indicators, and the International Prostate Symptom Score (IPSS) and the quality of life subscale for prostate cancer patients (QLQ-PR25) were used to score. The starting point of follow-up was the operation day or the first injection of luteinizing hormone releasing hormone analogue (LHRHa), Data from three, six, and 12 post-treatment months, the monthly test indicators and relevant scores on the day of follow-up, and the lowest T, PSA nadir (PSAn) and the time to reach the lowest value after treatment were collected. All patients were diagnosed by PSA, digital rectal examination, imaging examination and prostate biopsy.Results All 244 patients were finally included in this study, including 130 cases in the surgical castration group and 114 cases in the drug castration group. There was no significant difference in age, BMI, FBG, TC, TG, UA, HDL, LDL, PSA, IPSS score or QLQ-PR25 score between the two groups. Treatment effect: the PSA level and IPSS score of the two groups decreased in varying degrees after 3, 6, and 12 months of treatment, and there was no significant difference in the decrease of PSA or IPSS score between the two groups (P=0.448, 0.429, 0.064; P=0.196, 0.101, 0.667); The time from the beginning of treatment to the lowest T in the surgical castration group and the drug castration group were (7.18±1.27) d and (28.57±2.82) d, respectively, and the difference was statistically significant (P < 0.001). Side effects: in the surgical castration group, cholesterol, TG and LDL showed a gradual upward trend after treatment, HDL decreased 3 months after treatment, and cholesterol, TG and LDL increased significantly 12 months after treatment, while HDL decreased significantly; BMI increased significantly at 6 and 12 months after treatment, and FBG increased significantly at 12 months after treatment. Cholesterol, TG, LDL and HDL in the drug castration group showed differences at different time points after treatment. BMI increased at 6 months after treatment, and FBG showed an increasing trend at 3 months after treatment. Compared with the two groups, cholesterol, TG and LDL increased significantly in the drug castration group 12 months after treatment. Quality of life impact: QLQ-PR25 showed that the sexual function of patients in the two groups decreased significantly. The sexual function of drug castration improved to varying degrees 12 months after treatment. The sexual function of older patients had worse performance before and shortly after treatment, while surgical castration caused permanent loss of function.Conclusion Both drug castration and surgical castration are effective in the treatment of patients with prostate cancer. Both castration treatments can increase FBG, TC, TG, LDL, reduce HDL, and affect lipid metabolism. Compared with surgical castration, drug castration has a more significant effect on lipid metabolism after long-term treatment. The two kinds of castration treatments both reduced the quality of life of prostate cancer patients, but the effect of surgical castration on sexual function was more significant.
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Key words:
- prostate cancer /
- castration therapy /
- adverse reactions
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前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一,其发病率在全世界所有男性恶性肿瘤中排名第2位,在我国男性恶性肿瘤中排名第7位,死亡率排名第10位[1]。由于前列腺癌起病隐匿,早期缺乏特异性症状,绝大多数患者诊断时已进展为中晚期或已发生转移,失去根治性治疗的机会,雄激素剥夺疗法(androgen deprivation therapy,ADT)作为晚期或转移性前列腺癌的治疗手段,其治疗效果确切。ADT是通过阻断雄激素的分泌、降低体内雄激素的浓度来抑制肿瘤细胞的生长,其中阻断雄激素的分泌称为去势治疗,通过去除产生睾酮(testosterone,T)的器官或抑制产生T器官的功能来达到去势的目的,有手术去势和药物去势2种方法。手术去势适用于骨转移病灶导致脊髓压迫症状以及疼痛明显的患者,而药物去势适用于经济充裕、依从性较高的前列腺癌患者。对于肿瘤患者而言,提高其无进展生存时间(progression-free survival,PFS)和总生存期(overall survival,OS)是治疗的主要目标。本文总结川北医学院附属医院过去5年单纯ADT治疗的前列腺癌患者的临床资料,以进一步了解真实世界中手术去势和药物去势的差异。
去势治疗可能导致血脂代谢异常、血糖紊乱、性欲减退、勃起功能障碍、增加心血管疾病风险等,这些不良反应对患者的生活质量有一定影响[2]。在基础研究中证实了血清T水平与血清血脂水平之间具有负相关关系,较低的血清T浓度与不良的血清血脂水平有关[3]。而临床上的大样本研究显示,血清T水平与甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)、血清总胆固醇(serum total cholesterol,TC)之间无显著统计学相关性[4],这无疑打破了既往认定的T与血脂水平之间的相关联系。
本研究旨在通过回顾性分析总结真实世界中手术去势与药物去势对前列腺癌患者疗效以及相关不良反应的影响,从而为前列腺癌患者内分泌治疗的选择提供现实指导。
1. 资料与方法
1.1 临床资料
收集2014年1月—2019年1月在川北医学院附属医院诊断和治疗的前列腺癌患者资料。纳入标准:行前列腺穿刺活检确诊为前列腺腺癌的患者;行手术去势或药物去势。排除标准:合并糖尿病、高脂血症等原发性内分泌疾病的患者;长期使用皮质醇激素的患者;使用药物去势治疗不足1年的患者;随访时间不足1年的患者;相关数据统计资料不完全的患者;失访的患者。经排除后最终纳入符合研究要求的患者244例,根据去势方式的不同将患者分为手术去势组(130例)与药物去势组(114例)。
1.2 方法
1.2.1 手术去势
进行手术去势的患者,采用的是腰麻下双侧睾丸切除术或双侧白膜下睾丸实质剥脱术。其中双侧睾丸切除术患者83例,双侧白膜下睾丸实质剥脱术患者47例。双侧阴囊内睾丸全切采用阴囊正中纵行或横行切口,打开睾丸鞘膜或鞘膜外行精索结扎,切除双侧睾丸。双侧白膜下睾丸实质剥脱采用在阴囊正中纵行或横行切口,依次切开阴囊壁各层,切开鞘膜层和睾丸白膜层,翻转白膜使白膜腔外露,用湿纱布将睾丸组织剥离,创面电灼止血,连续缝合睾丸白膜,注意彻底清除睾丸实质组织[5]。
1.2.2 药物去势
前列腺癌患者药物去势使用LHRHa包括亮丙瑞林(1.88 mg,1次/月)或戈舍瑞林(3.6 mg,1次/月或10.8 mg,1次/3月),其中亮丙瑞林患者42例、戈舍瑞林(3.6 mg)50例和戈舍瑞林(10.8 mg)22例。
1.3 观察指标及随访
收集患者治疗前体重指数(body mass index,BMI)、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、尿酸(uric acid,UA)、前列腺特异性抗原(PSA)、TG、TC、HDL、LDL、T及Gleason评分等检验指标,并使用国际前列腺症状评分(IPSS)以及前列腺癌患者生活质量子量表(QLQ-PR25)表进行相关评分,以手术日或第1次注射LHRHa为随访起点,分别收集治疗后3、6、12个月检验指标及随访当日的相关评分,同时收集治疗后最低T、PSAn以及到达最低值的时间。随访截止至2020年1月,随访方式为门诊复查、住院、电话随访相结合。研究获得川北医学院附属医院伦理委员会的批准(No:2022ER028-1)。
QLQ-PR25包括25个条目,分为4个领域,其中泌尿症状(US)9个条目、肠道症状(BS)4个条目、治疗相关症状(TS)6个条目、性功能6个条目(SA和SF)。将QLQ-PR25各领域得分采用极差化方法进行线性变换,各项原始得分经线性公式转换为0~100分。功能领域得分越高,说明功能状况和生命质量越好;症状领域得分越高表明症状越多,生命质量越差。
1.4 统计学方法
应用SPSS 23.0统计软件进行数据分析。正态分布的计量资料以X±S表示,组间比较采用独立样本t检验,治疗前、后比较采用配对样本t检验,组内比较采用重复测量方差分析。非正态分布的计量资料以M(P25,P75)表示,组间比较应用基于秩次的非参数检验中的独立样本Wilcoxon秩和检验。计数资料以百分数表示,比较采用χ2检验。检验水准α=0.05。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 治疗前比较
治疗前,手术去势组与药物去势组在年龄、BMI、FBG、TC、TG、UA、HDL、LDL、PSA、T、Gleason评分、IPSS评分及QLQ-PR25评分等方面比较差异均无统计学意义。见表 1。
表 1 2组治疗前临床资料比较X±S,M(P25,P75) 项目 手术去势组(130例) 药物去势组(114例) P值 年龄/岁 71.68±6.92 72.10±6.34 0.630 BMI/(kg/m2) 22.40±2.59 23.06±2.91 0.064 FBG/(mmol/L) 4.98±0.64 4.92±0.65 0.479 TC/(mmol/L) 4.00±0.89 3.97±0.74 0.722 TG/(mmol/L) 1.06±0.34 1.05±0.36 0.871 UA/(μmol/L) 330.05±79.94 349.78±97.40 0.084 HDL/(mmol/L) 1.28±0.33 1.32±0.32 0.362 LDL/(mmol/L) 2.46±0.78 2.31±0.73 0.125 PSA/(μg/mL) 100.00(5.47,206.54) 79.39(4.81,313.90) 0.535 T/(ng/dL) 227.67±106.26 230.56±110.12 0.892 Gleason评分/分 7.85±0.82 7.98±1.04 0.281 IPSS/分 25.54±2.09 26.74±2.20 0.454 QLQ-PR25/分 US 45.80±9.37 44.70±9.75 0.370 BS 15.90±7.59 15.86±8.94 0.793 TS 13.38±3.30 13.26±3.88 0.792 SA 38.59±14.08 36.99±13.98 0.338 SF 62.76±10.23 62.50±10.30 0.840 2.2 治疗后疗效比较
手术去势组和药物去势组患者在治疗3、6、12个月后PSA水平呈进行性下降(P < 0.05),2组在各时间点PSA水平上差异均无统计学意义。2组最低PSA、从治疗开始到最低PSA时间、最低T比较差异均无统计学意义,但从治疗开始到最低T时间差异有统计学意义(P < 0.001)。见表 2。
表 2 2组治疗后疗效比较X±S,M(P25,P75) 指标 手术去势组(130例) 药物去势组(114例) P值 PSA/(μg/mL) 3个月 14.50(0.03,158.5) 10.51(1.02,777.00)1) 0.448 6个月 1.65(0.01,25.40)1) 1.22(0.01,27.20)1)2) 0.429 12个月 0.17(0.01,7.38)1)2)3) 0.23(0.01,17.45)1)2)3) 0.282 最低PSA/(μg/mL) 0.14(0.01,5.90) 0.18(0.01,13.96) 0.256 到最低PSA时间/月 8.38±0.64 8.52±0.55 0.132 最低T/(ng/dL) 1.10(0.05,8.62) 1.05(0.05,12.30) 0.966 到最低T时间/d 7.18±1.27 28.57±2.82 < 0.001 与同组治疗前比较,1)P < 0.05;与同组治疗后3个月比较,2)P < 0.05;与同组治疗后6个月比较,3)P < 0.05。 手术去势组和药物去势组患者的T水平在治疗后3个月时达到 < 20 ng/dL水平的患者分别为98例(75.4%)和94例(82.5%),治疗后6个月时分别为107例(82.3%)和98例(86.0%),差异均无统计学意义(P=0.770,P=0.486);治疗后12个月时分别为109例(83.8%)和106例(93.0%),差异有统计学意义(P < 0.05)。
手术去势组患者中,行双侧睾丸切除术患者与双侧白膜下睾丸实质剥脱术患者治疗前T、最低T比较差异均无统计学意义。药物去势组患者中,亮丙瑞林、戈舍瑞林(3.6 mg)和戈舍瑞林(10.8 mg)亚组患者治疗前T、最低T比较差异均无统计学意义。见表 3。
表 3 亚组疗效分析ng/dL,X±S,M(P25,P75) 指标 手术去势组 P值 药物去势组 P值 双侧睾丸切除术 双侧白膜下睾丸实质剥脱术 亮丙瑞林 戈舍瑞林
(3.6 mg)戈舍瑞林
(10.8 mg)治疗前T 226.29±114.67 30.12±90.65 0.844 220.12±97.68 237.61±122.18 234.45±106.96 >0.05 最低T 1.97 (0.37,2.85) 1.61(0.28,2.43) 0.084 1.51(0.35,1.89) 1.94(0.64,2.32) 2.43(0.91,3.07) >0.05 2.3 治疗后不良反应比较
手术去势组在治疗后TC、TG与LDL呈逐步上升趋势;HDL与治疗前相比,在治疗后3个月出现下降,在治疗后3个月与治疗后6个月比较差异无统计学意义(P=0.532),但在治疗后12个月与治疗后3、6个月比较差异有统计学意义(P < 0.001);BMI在治疗后6、12个月均出现逐步上升;FBG与治疗前比较,在治疗后3、6个月差异无统计学意义,在治疗后12个月差异有统计学意义(P=0.008)。药物去势组TC、TG、LDL、HDL在治疗后3、6和12个月均表现出明显差异;BMI与治疗前相比,在治疗后6个月出现明显上升(P=0.022),治疗后6个月与12个月比较差异无统计学意义(P=0.159);FBG在治疗后3个月即表现出明显差异(P < 0.001),治疗后3个月与6、12个月比较差异无统计学意义(P=0.301、0.815)。2组治疗后12个月TC、TG及LDL比较差异均有统计学意义(P=0.013、0.012、0.005),但在其余随访时间差异均无统计学意义。2组治疗后3、6和12个月UA水平比较差异无统计学意义(P=0.677、0.624、0.560)。见表 4。
表 4 2组治疗后不良反应比较X±S 指标 手术去势组(130例) 药物去势组(114例) 3个月 6个月 12个月 3个月 6个月 12个月 BMI/(kg/m2) 22.40±2.55 22.50±2.541)2) 22.60±5.521)2)3) 23.06±2.87 23.16±2.811)2) 23.20±2.771)2) FBG/(mmol/L) 5.00±0.59 5.03±0.65 5.11±0.391)2)3) 5.05±0.711) 5.07±0.651) 5.15±0.631) TC/(mmol/L) 4.45±0.801) 4.60±0.741)2) 4.66±0.581)2) 4.36±0.821) 4.50±0.741)2) 4.92±0.691)2)3)4) TG/(mmol/L) 1.16±0.321) 1.29±0.311)2) 1.40±0.331)2) 1.15±0.351) 1.33±0.431)2) 1.53±0.301)2)3)4) UA(μmol/L) 328.14±65.59 332.09±46.81 333.08±58.58 344.34±89.80 357.62±88.48 347.18±91.59 HDL/(mmol/L) 1.14±0.271) 1.13±0.231) 1.01±0.221)2)3) 1.16±0.291) 1.12±0.331)2) 1.01±0.321)2) LDL/(mmol/L) 2.52±0.711) 2.67±0.541)2) 2.68±0.761)2) 2.45±0.761) 2.57±0.801)2) 2.99±0.641)2)3)4) 与同组治疗前比较,1)P < 0.05;与同组治疗后3个月比较,2)P < 0.05;与同组治疗后6个月比较,3)P < 0.05;与同时间段手术去势比较,4)P < 0.05。 2.4 术后生活质量比较
2.4.1 IPSS与QLQ-PR25评分
手术去势组与药物去势组在治疗后3、6、12个月中IPSS评分差异均有统计学意义,2组比较差异无统计学意义。手术去势组:治疗后3、6、12个月与治疗前比较,TS有明显差异;治疗后3个月与6个月比较,US、TS差异均有统计学意义;治疗后3个月与12个月比较,US和TS差异均有统计学意义;治疗后6个月与12个月比较,US有明显差异。药物去势组:治疗后3、6、12个月中,BS无明显差异,US、SA和SF在每个随访时间差异均有统计学意义;TS在治疗后3个月与治疗后6个月比较差异有统计学意义,而在治疗后12个月与治疗前比较差异无统计学意义(P=0.857)。见表 5。
表 5 组治疗后IPSS、QLQ-PR25评分比较分,X±S 评分 手术去势组(130例) 药物去势组(114例) 3个月 6个月 12个月 3个月 6个月 12个月 IPSS 23.35±2.091) 21.43±1.971)2) 20.03±1.911)2)3) 23.65±1.461) 21.81±1.541)2) 20.13±1.731)2)3) QLQ-PR25 US 36.15±7.211) 27.85±6.561)2) 23.27±5.681)2)3) 34.98±8.651) 28.58±7.141)2) 22.75±5.751)2)3) BS 17.18±11.73 16.21±9.23 14.81±8.06 16.67±7.68 15.79±9.82 15.71±15.39 TS 22.31±6.491) 35.26±7.281)2) 35.43±7.581)2) 20.96±5.481) 35.09±7.251)2) 35.06±5.981)2) SA 13.89±10.381) 4.68±7.521)2) 28.66±12.641)2)3) SF 76.53±6.521) 89.77±4.581)2) 64.04±7.871)2)3) 与同组治疗前比较,1)P < 0.05;与同组治疗后3个月比较,2)P < 0.05;与同组治疗后6个月比较,3)P < 0.05。 2.4.2 药物去势组亚组分析
在药物去势组中,根据年龄的不同将病例分为低龄组(年龄≤55岁)39例、中高龄组(年龄56~75岁)43例、高龄组(年龄≥76岁)32例。在治疗前,年龄越大的患者有着更差的性功能评分(P < 0.05);3组患者性功能均在治疗后短期内下降明显;在治疗后12个月,性功能较治疗后3个月有所改善。见表 6、7。
表 6 药物去势组不同年龄治疗前性功能评分分,X±S 评分 低龄组 中高龄组 高龄组 SF 35.90±11.17 34.50±10.54 30.73±14.73 SA 57.27±11.34 60.66±11.83 65.63±12.111) 与同时间段低龄组比较,1)P < 0.05。 表 7 药物去势组不同年龄治疗后性功能评分分,X±S 评分 低龄组 中高龄组 高龄组 治疗后3个月 治疗后12个月 治疗后3个月 治疗后12个月 治疗后3个月 治疗后12个月 SF 14.96±10.671) 27.78±12.291)2) 12.79±9.511) 25.58±11.121)2) 14.06±11.291) 23.44±8.311)2) SA 78.41±6.261) 63.25±6.261)2) 75.97±5.811) 63.18±8.582) 75.00±7.331) 64.84±8.662) 与同组治疗前比较,1)P < 0.05;与同组治疗后3个月比较,2)P < 0.05。 3. 讨论
1941年,Huggins等[6]发现了前列腺癌受到体内雄激素活性的影响,手术去势通过阻断睾丸来源的雄激素,从而使血清T水平迅速降至去势标准以下。由于手术去势的不可逆性以及对患者心理、情绪等功能产生的影响,药物去势的产生就有必要性。Schally等[7]在1971年成功从下丘脑中提取到LHRH,首次证明了下丘脑性腺轴的激素作用网络,推动了药物去势的发展。目前临床上LHRHa作为目前应用最为广泛的ADT药物,其主要导致LHRH受体的脱敏、下调,通过负反馈调节机制降低血清T。
3.1 疗效
目前去势T水平的定义具有争议,EAU指南上仍将去势水平定义为血清T < 50 ng/dL[8]。而有研究表明,血清T去势水平20 ng/dL将更有效地作为ADT疗效的标志,血清T去势水平 < 30 ng/dL的患者可以获得明显的生存优势[9-10]。在早期进行LHRHa与手术去势的比较中[11],手术去势组和LHRHa组患者在治疗4周后T水平分别为0.91 nmol/L和1.26 nmol/L,2组比较差异无统计学意义。在Østergren等[12]的研究中,手术去势组和曲普瑞林组患者的T水平在治疗后12周时达到 < 20 ng/dL水平的患者比例分别为79%和97%(P < 0.05),24周时分别为92%和90%(P=0.73),48周时分别为87%和100%(P < 0.05),显示出LHRHa对于T水平的抑制在长期使用中要优于手术去势。在本研究中,手术去势组和药物去势组最低T分别为1.10(0.05,8.62) ng/dL和1.05(0.05,12.30)ng/dL(P=0.966),这与早期的研究结果相似;在本研究中手术去势组和药物去势组患者的T水平在治疗后3个月时达到 < 20 ng/dL水平的患者比例分别为75.4%和82.5%(P=0.770),治疗后6个月时分别为82.3%和86.0%(P=0.486),治疗后12个月时分别为83.8%和93.0%(P < 0.05)。对于T水平抑制的差异,Østergren等[12]认为这种差异可能是由于黄体生成素的抑制,残留的间质细胞功能活跃,进而导致了LHRHa治疗后T水平的降低;也可能是由于包膜下睾丸组织的切除不完全。在本研究亚组分析中,双侧睾丸切除术患者与双侧白膜下睾丸实质剥脱术患者治疗后,最低T分别为1.97 (0.37,2.85) ng/dL和1.61(0.28,2.43) ng/dL(P=0.084),差异无统计学意义,这些差异不能用手术去势中残留睾丸组织来解释,需要在长期的随访中来找到差异的原因。而在Østergren等[12]的研究中LHRHa组抑制素B水平显著较高,测量T采用了同位素稀释-液相色谱-串联质谱测定的方法,而非本研究以及传统测量的血清酶联免疫吸附试验的放射免疫测定的方法。
Shim等[13]的研究对比了不同LHRHa对于T水平的影响,在9个月的治疗期间,接受曲普瑞林治疗的患者平均T水平最低,其次是亮丙瑞林治疗的患者,然后是戈舍瑞林治疗的患者(P < 0.001)。而在国外早期的一项研究中[14],对比了亮丙瑞林和戈舍瑞林短效和长效制剂对血清T的抑制作用,结果显示不同LHRHa的疗效制剂对于T的抑制作用相当,未见明显差异。本研究也进行了LHRHa不同制剂治疗后最低T的分析,显示出不同LHRHa制剂抑制T的疗效相等,原因在于Shim等[13]的研究采用了血清T < 10 ng/dL的去势标准,在该研究采用血清T < 50 ng/dL或 < 20 ng/dL的标准时,不同LHRHa组患者平均T水平未见明显差异。
在有关LHRHa对于血清T影响的试验中[15-16],均发现从治疗开始到最低T时间约为4周左右。在Shore等[17]的研究中,发现亮丙瑞林的血药浓度在峰值后一直下降,直到第28天保持持续稳定的水平,说明药物的血药浓度与最低T水平有一定联系。本研究中,手术去势组和药物去势组从治疗开始到最低T时间分别为(7.18±1.27) d和(28.57±2.82) d,2组比较差异有统计学意义,这与前述研究结果一致。在降低血清T浓度的时间与速度上,手术去势更有优势;而在本研究中手术去势后到达最低T时间为(7.18±1.27) d,是由于手术后未立即测量T所致。
对于PSAn与前列腺癌之间的联系,有研究认为,在去势治疗期间具有较高的治疗后PSAn以及较短地到最低PSA时间会导致mCRPC患者的不良预后[18];然而,具有较高的治疗前PSA的mCRPC患者,却有着较好的预后。在Mahal等[19]的研究中,具有较低治疗前PSA水平的前列腺癌患者有着更高的癌症死亡风险,并有着更差的去势治疗效果。这可能是治疗前PSA较高的患者有着更高的激素敏感性,肿瘤细胞的生长得到较好的控制,延长了进展为mCRPC的时间。本研究中,2组在治疗后PSA随着时间的进展而下降,2组比较差异无统计学意义,同时手术去势组和药物去势组最低PSA分别为0.14(0.01,5.90) μg/mL和0.18(0.01,13.96) μg/mL(P=0.256),说明2种去势方法均有较好的疗效。
3.2 不良反应
目前普遍认为,去势治疗影响了患者血脂水平的稳定性,这可能与患者体内血清T水平的下降有关。在临床研究中观察到,中老年男性随着年龄的增加,血清T水平逐渐降低,TG、TC、LDL逐渐升高[20]。Sa lam等[21]在对66例前列腺癌患者进行去势治疗后发现,去势治疗可能会增加FBG、TC、LDL和TG,降低血浆HDL水平,这与国内的研究得出相似的结论[22]。在探讨药物去势对血脂影响的研究中[23],患者在亮丙瑞林治疗后的6个月,总TC、TG、LDL和HDL均有统计学意义的增加。2种去势治疗均会导致糖尿病患者血糖控制的恶化,升高患者的FBG,加重胰岛素抵抗[24-25]。在对比2种去势对前列腺癌患者脂代谢影响的研究中[26],2组患者的TG、TC、LDL水平均较治疗前升高,但组间差异无统计学意义;HDL治疗前后及组间比较差异均无统计学意义。在本研究中,发现药物去势相较于手术去势对患者的血脂水平的影响更加显著,除了药物去势对于性腺激素轴的影响[27],还可能由于脂肪细胞和雄激素之间存在相互关系。T的降低会导致三羧酸循环酶、肝脂蛋白酯酶的活性降低[28],从而升高血TG、TC、LDL浓度。T在体内的活化过程中,主要通过5α还原酶催化转化为二氢T,其过程中最重要的同工酶是2型(SRD5A2),主要在附睾、前列腺和精囊中表达。由于手术去势导致SRD5A2的相对缺失,血清T处于较低水平,脂肪组织对于SRD5A1的表达增加,促进了脂质代谢,进而影响了血清血脂的平衡[29],也可能增加了手术去势与药物去势对于血脂水平的影响差距。
在早期试验中发现,无症状的高UA和正常UA男性之间的T水平差异无统计学意义[30]。但是,最近的一项研究表明,在美国成年男性中,UA和T水平之间可能存在负相关关系,同时UA水平的升高与代谢综合征和胰岛素抵抗有关[31]。在本研究中,手术去势与药物去势对患者的血清UA未见明显影响,与早期研究结果相似。
3.3 生活质量
手术去势和药物去势均能改善前列腺癌患者的部分生活质量状况,也会对患者的生活质量产生一定的影响。周小波等[32]研究中表示,由于手术去势造成性器官的缺失、药物去势高额的治疗费和医院就诊的频繁次数等因素,患者的心理和生理在评分中均表现出一定程度的受损。药物去势由于其药物服用的长期性,与手术去势相比,对患者的经济可能造成一定的负担。随着患者的年龄增加,其生活质量会随着年龄的增加而有所下降。患者对生活质量的主观评估与严重阻碍日常活动的疼痛之间具有很强的关系[33]。在男性性功能的研究中发现[34-35],年龄与性要求、性唤醒、性行为呈显著负相关,性行为的频率、持续时间、性要求均随着年龄的增长而下降。本研究也显示,患者的SA评分随着年龄增长而降低,但差异无统计学意义。相比于手术去势,药物去势具有可控性,能在一定程度上减少患者的心理问题,性功能在长期的治疗后有一定程度的恢复[36]。在本研究中,药物去势组不同年龄段患者的性功能在治疗后有所下降,而随着治疗时间的延长,性功能有一定程度的恢复。
3.4 局限性
本研究为回顾性研究,存在有一定的局限性,这是一项单个中心的、非随机的研究,因此可能存在选择偏差的机会。该研究随访时间较短,未对患者长期ADT治疗情况进行随访,可能造成分析不全面。需要长期随访的多中心、前瞻性研究来进一步探讨去势方法的利与弊,以便设计出最佳的治疗方法,以获得最大的治疗益处。
综上所述,药物去势与手术去势对前列腺癌患者的治疗均是有效的,2种去势治疗均会增加FBG、TC、TG、LDL,降低HDL,影响到脂代谢。相比于手术去势,药物去势在长期治疗后对脂代谢的影响更显著。2种去势治疗均使前列腺癌患者的部分生活质量下降,手术去势对性功能的影响更为显著。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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表 1 2组治疗前临床资料比较
X±S,M(P25,P75) 项目 手术去势组(130例) 药物去势组(114例) P值 年龄/岁 71.68±6.92 72.10±6.34 0.630 BMI/(kg/m2) 22.40±2.59 23.06±2.91 0.064 FBG/(mmol/L) 4.98±0.64 4.92±0.65 0.479 TC/(mmol/L) 4.00±0.89 3.97±0.74 0.722 TG/(mmol/L) 1.06±0.34 1.05±0.36 0.871 UA/(μmol/L) 330.05±79.94 349.78±97.40 0.084 HDL/(mmol/L) 1.28±0.33 1.32±0.32 0.362 LDL/(mmol/L) 2.46±0.78 2.31±0.73 0.125 PSA/(μg/mL) 100.00(5.47,206.54) 79.39(4.81,313.90) 0.535 T/(ng/dL) 227.67±106.26 230.56±110.12 0.892 Gleason评分/分 7.85±0.82 7.98±1.04 0.281 IPSS/分 25.54±2.09 26.74±2.20 0.454 QLQ-PR25/分 US 45.80±9.37 44.70±9.75 0.370 BS 15.90±7.59 15.86±8.94 0.793 TS 13.38±3.30 13.26±3.88 0.792 SA 38.59±14.08 36.99±13.98 0.338 SF 62.76±10.23 62.50±10.30 0.840 表 2 2组治疗后疗效比较
X±S,M(P25,P75) 指标 手术去势组(130例) 药物去势组(114例) P值 PSA/(μg/mL) 3个月 14.50(0.03,158.5) 10.51(1.02,777.00)1) 0.448 6个月 1.65(0.01,25.40)1) 1.22(0.01,27.20)1)2) 0.429 12个月 0.17(0.01,7.38)1)2)3) 0.23(0.01,17.45)1)2)3) 0.282 最低PSA/(μg/mL) 0.14(0.01,5.90) 0.18(0.01,13.96) 0.256 到最低PSA时间/月 8.38±0.64 8.52±0.55 0.132 最低T/(ng/dL) 1.10(0.05,8.62) 1.05(0.05,12.30) 0.966 到最低T时间/d 7.18±1.27 28.57±2.82 < 0.001 与同组治疗前比较,1)P < 0.05;与同组治疗后3个月比较,2)P < 0.05;与同组治疗后6个月比较,3)P < 0.05。 表 3 亚组疗效分析
ng/dL,X±S,M(P25,P75) 指标 手术去势组 P值 药物去势组 P值 双侧睾丸切除术 双侧白膜下睾丸实质剥脱术 亮丙瑞林 戈舍瑞林
(3.6 mg)戈舍瑞林
(10.8 mg)治疗前T 226.29±114.67 30.12±90.65 0.844 220.12±97.68 237.61±122.18 234.45±106.96 >0.05 最低T 1.97 (0.37,2.85) 1.61(0.28,2.43) 0.084 1.51(0.35,1.89) 1.94(0.64,2.32) 2.43(0.91,3.07) >0.05 表 4 2组治疗后不良反应比较
X±S 指标 手术去势组(130例) 药物去势组(114例) 3个月 6个月 12个月 3个月 6个月 12个月 BMI/(kg/m2) 22.40±2.55 22.50±2.541)2) 22.60±5.521)2)3) 23.06±2.87 23.16±2.811)2) 23.20±2.771)2) FBG/(mmol/L) 5.00±0.59 5.03±0.65 5.11±0.391)2)3) 5.05±0.711) 5.07±0.651) 5.15±0.631) TC/(mmol/L) 4.45±0.801) 4.60±0.741)2) 4.66±0.581)2) 4.36±0.821) 4.50±0.741)2) 4.92±0.691)2)3)4) TG/(mmol/L) 1.16±0.321) 1.29±0.311)2) 1.40±0.331)2) 1.15±0.351) 1.33±0.431)2) 1.53±0.301)2)3)4) UA(μmol/L) 328.14±65.59 332.09±46.81 333.08±58.58 344.34±89.80 357.62±88.48 347.18±91.59 HDL/(mmol/L) 1.14±0.271) 1.13±0.231) 1.01±0.221)2)3) 1.16±0.291) 1.12±0.331)2) 1.01±0.321)2) LDL/(mmol/L) 2.52±0.711) 2.67±0.541)2) 2.68±0.761)2) 2.45±0.761) 2.57±0.801)2) 2.99±0.641)2)3)4) 与同组治疗前比较,1)P < 0.05;与同组治疗后3个月比较,2)P < 0.05;与同组治疗后6个月比较,3)P < 0.05;与同时间段手术去势比较,4)P < 0.05。 表 5 组治疗后IPSS、QLQ-PR25评分比较
分,X±S 评分 手术去势组(130例) 药物去势组(114例) 3个月 6个月 12个月 3个月 6个月 12个月 IPSS 23.35±2.091) 21.43±1.971)2) 20.03±1.911)2)3) 23.65±1.461) 21.81±1.541)2) 20.13±1.731)2)3) QLQ-PR25 US 36.15±7.211) 27.85±6.561)2) 23.27±5.681)2)3) 34.98±8.651) 28.58±7.141)2) 22.75±5.751)2)3) BS 17.18±11.73 16.21±9.23 14.81±8.06 16.67±7.68 15.79±9.82 15.71±15.39 TS 22.31±6.491) 35.26±7.281)2) 35.43±7.581)2) 20.96±5.481) 35.09±7.251)2) 35.06±5.981)2) SA 13.89±10.381) 4.68±7.521)2) 28.66±12.641)2)3) SF 76.53±6.521) 89.77±4.581)2) 64.04±7.871)2)3) 与同组治疗前比较,1)P < 0.05;与同组治疗后3个月比较,2)P < 0.05;与同组治疗后6个月比较,3)P < 0.05。 表 6 药物去势组不同年龄治疗前性功能评分
分,X±S 评分 低龄组 中高龄组 高龄组 SF 35.90±11.17 34.50±10.54 30.73±14.73 SA 57.27±11.34 60.66±11.83 65.63±12.111) 与同时间段低龄组比较,1)P < 0.05。 表 7 药物去势组不同年龄治疗后性功能评分
分,X±S 评分 低龄组 中高龄组 高龄组 治疗后3个月 治疗后12个月 治疗后3个月 治疗后12个月 治疗后3个月 治疗后12个月 SF 14.96±10.671) 27.78±12.291)2) 12.79±9.511) 25.58±11.121)2) 14.06±11.291) 23.44±8.311)2) SA 78.41±6.261) 63.25±6.261)2) 75.97±5.811) 63.18±8.582) 75.00±7.331) 64.84±8.662) 与同组治疗前比较,1)P < 0.05;与同组治疗后3个月比较,2)P < 0.05。 -
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其他类型引用(2)
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